KRAS es uno de los primeros oncogenes descubiertos y el que con más frecuencia se encuentra mutado en humanos: está implicado en la cuarta parte de los tumores. El desarrollo de fármacos que inhiban su acción es por tanto un área de investigación enormemente activa, pero en la que es muy complicado conseguir resultados.
KRAS ordena la síntesis de dos proteínas, KRAS4A y KRAS4B. Se sabe que los niveles de ambas pueden variar en función del órgano y de la etapa del desarrollo embrionario, y también que cuando KRAS adquiere una mutación, se activan las dos proteínas.
Estas proteínas se llaman isoformas porque son producto del mismo gen. Sin embargo, algunas estrategias se centran en inhibir una de las dos, KRAS4B, por ser la que más se expresa en los tumores.
En este trabajo Matthias Drosten, Marina Salmón y Guillem Paniagua, del Grupo de Oncología Experimental del CNIO liderado por Mariano Barbacid, miembro del comité de expertos de Constantes y Vitales, se plantearon un objetivo más básico: entender la función que cada isoforma desempeña individualmente.
Esta investigación, en principio de carácter más básico, ha revelado lo que Drosten y Salmón describen como “una sorpresa”. Si bien en efecto KRAS4B es más abundante en tumores, la forma mutada de KRAS4A también es oncogénica, y con una actividad incluso mayor.
“Hallamos que la proteína KRAS4AG12V por sí sola, en ausencia de KRAS4B, es capaz de promover la formación de tumores en el pulmón e inducir metástasis en el 20% de los casos”, escriben en PNAS. “Estos resultados sugieren que los tratamientos frente al oncogén KRAS solo serán efectivos si se actúa sobre ambas isoformas”.
Para llegar a esa conclusión los investigadores diseñaron dos modelos de ratón genéticamente modificados que carecen de KRAS4B, y expresan únicamente la proteína KRAS4A, bien en su forma sana o con la mutación G12V (KRAS4AG12V).
El trabajo se preguntó también por el papel de ambas isoformas en el desarrollo embrionario. Y aquí han descubierto que una de ellas, KRAS4B, “es esencial en el desarrollo postnatal, ya que su ausencia origina importantes alteraciones cardiacas que impiden el crecimiento del ratón”.
El Grupo de Oncología Experimental del CNIO es una referencia mundial en el estudio de los cánceres relacionados con KRAS, con ejemplos destacados como la eliminación de tumores de pulmón y tumores de páncreas avanzados mediante la inactivación de la quinasa RAF1 en modelos animales.
