Bones centra su argumento en la labor de la doctora Temperance Brennan, una antropóloga forense de prestigio cuya especialidad consiste en encontrar pruebas escondidas bajo los huesos de las víctimas. Gracias a su trabajo, esta experta forense ayuda a esclarecer los crímenes sin solución. Brennan trabaja para el Instituto Jeffersonian y paralelamente es escritora de novelas. Generalmente interviene en investigaciones de asesinatos cuando los métodos usualmente utilizados ya no son suficientes ya que su eficiencia recae en su extraordinaria habilidad para descifrar claves ocultas en los cuerpos de las víctimas.

La doctora trabaja con el agente Seeley Booth, de la Unidad de Investigación de Homicidios del FBI, un antiguo francotirador con poca fe en la ciencia que por el contrario, estudia detenidamente la evidencia física y las pruebas fehacientes. Booth cree que la clave para resolver los crímenes reside en las pistas que revelan los vivos, no los muertos. La doctora Brennan y el agente Booth chocan con frecuencia tanto física como profesionalmente, pero existirá una química especial entre ellos.

Los dos protagonistas no trabajan solos. Entre los miembros del equipo de la doctora destacan Ángela Montenegro, una mujer poco sofisticada y algo subida de tono que se  encarga de presentar la escena del crimen en imágenes tridimensionales por ordenador.

Zack Addy es el asistente de la doctora y un joven prodigio en materia de investigación. Miembro indispensable del equipo es el docotor Jack Hodgins, experto en insectos, minerales y esporas. 

Otro destacado personaje es Daniel Goodman, jefe de Brennan y director del laboratorio donde todos ellos trabajan, aunque entre sus labores, también se encuentra prestar servicio al FBI.

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