Desarrollan un nuevo tratamiento para la enfermedad de Huntington

Los pacientes con la enfermedad de Huntington tienen una mutación genética que hace que las proteínas se plieguen incorrectamente y se aglomeren en el cerebro. Estas aglomeraciones interfieren en el funcionamiento celular y, finalmente, provocan la muerte celular. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes pierden la capacidad de hablar, caminar, tragar y concentrarse. La mayoría de los pacientes mueren entre 10 y 20 años después de que aparecen los primeros síntomas.

El nuevo tratamiento aprovecha los polímeros de péptidos en forma de cepillo, que actúan como un escudo para evitar que las proteínas se unan entre sí. En estudios realizados en ratones, el tratamiento rescató neuronas con éxito para revertir los síntomas.

Los ratones tratados tampoco experimentaron efectos secundarios significativos, lo que confirma que la terapia no es tóxica y es bien tolerada. Aunque el tratamiento necesita más pruebas, los investigadores imaginan que algún día podría administrarse como una inyección una vez por semana para retrasar la aparición de la enfermedad o reducir los síntomas en pacientes con la mutación genética.

"La enfermedad de Huntington es una enfermedad terrible e insidiosa", apunta Nathan Gianneschi, de Northwestern, quien dirigió el desarrollo terapéutico del polímero, que se ha publicado en la revista 'Science Advances'.

"Si tienes esta mutación genética, desarrollarás la enfermedad de Huntington. Es inevitable; no hay salida. No existe un tratamiento real para detener o revertir la enfermedad, y no hay cura. Estos pacientes realmente necesitan ayuda. Por eso, comenzamos a pensar en una nueva forma de abordar esta enfermedad. Las proteínas mal plegadas interactúan y se agregan. Hemos desarrollado un polímero que puede combatir esas interacciones", añade.

Gianneschi dirigió el estudio junto con Xin Qi, profesor de Ciencias del Cerebro en la Universidad Case Western Reserve. De hecho, el nuevo estudio se basa en trabajos previos del laboratorio de Qi en Case Western Reserve. En 2016, Qi y su equipo identificaron una proteína (proteína que contiene valosina o VCP) que se une de forma anormal a la proteína Huntington mutante, lo que provoca la formación de agregados proteicos. Estos agregados se acumulan dentro de las mitocondrias de una célula, un orgánulo que genera la energía necesaria para impulsar las reacciones bioquímicas de una célula. Sin mitocondrias que funcionen, las células se vuelven disfuncionales y luego se autodestruyen.

Como parte de ese estudio, Qi también descubrió un péptido natural que altera la interacción entre el VCP y la proteína Huntington mutante. En las células expuestas al péptido, tanto el VCP como la proteína Huntington mutante se unieron al péptido, en lugar de unirse entre sí.

"El equipo de Qi identificó un péptido que proviene de la propia proteína mutante y que básicamente controla la interfaz proteína-proteína. Ese péptido inhibió la muerte mitocondrial, por lo que resultó prometedor", recuerda Gianneschi.

Pero el péptido, por sí solo, se enfrenta a varias limitaciones. Debido a que se descomponen fácilmente por las enzimas, los péptidos tienen una vida corta en el cuerpo y a menudo tienen dificultades para entrar de manera efectiva en las células. Para que el péptido inhiba la enfermedad de Huntington, necesita atravesar la barrera hematoencefálica en cantidades suficientemente grandes para evitar la agregación de proteínas a gran escala.

"El péptido ocupa una superficie muy pequeña con respecto a las interfaces de las proteínas", señala Gianneschi. "Las proteínas se adhieren entre sí como si fueran Velcro. En esta analogía, una proteína tiene ganchos y la otra bucles. El péptido, por sí solo, es como intentar deshacer un parche de Velcro separando un gancho y un bucle a la vez. Cuando se llega a la parte inferior del parche, la parte superior ya se ha vuelto a unir y se ha vuelto a sellar. Necesitábamos algo lo suficientemente grande como para alterar toda la interfaz".

Para superar estos obstáculos, Gianneschi y su equipo desarrollaron un polímero biocompatible que presenta múltiples copias del péptido activo. La nueva estructura tiene una estructura polimérica con péptidos unidos como ramas. La estructura no solo protege a los péptidos de las enzimas destructivas, sino que también les ayuda a cruzar la barrera hematoencefálica y entrar en las células.

En experimentos de laboratorio, Gianneschi y su equipo inyectaron el polímero similar a una proteína en un modelo de ratón con la enfermedad de Huntington. Los polímeros permanecieron en el cuerpo 2.000 veces más tiempo que los péptidos tradicionales. En los exámenes bioquímicos y neuropatológicos, los investigadores descubrieron que el tratamiento impedía la fragmentación mitocondrial para preservar la salud de las células cerebrales. Según Gianneschi, los ratones con la enfermedad de Huntington también vivían más tiempo y se comportaban más como ratones normales.

A continuación, Gianneschi continuará optimizando el polímero, con planes de explorar su uso en otras enfermedades neurodegenerativas.

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