La estructura de las proteínas revela la historia de la evolución

Antiguamente los científicos no tenían otro modo de reconstruir la historia de la evolución que fijándose en el parecido físico entre unas y otras especies, ya fuesen simios y humanos, o avispas y hormigas. El nacimiento de la biología molecular permitió refinar enormemente este conocimiento a través de la comparación de secuencias de ADN de los genes o de aminoácidos de sus productos, las proteínas.

Combinando distintos métodos y gracias al uso de avanzadas herramientas computacionales, científicos del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG) han avanzado un gran paso en estas técnicas de reconstrucción del pasado biológico, lo que no solo ayudará a una comprensión más fiel de la evolución, sino que además aportará valiosas pistas para entender la propagación de infecciones y diseñar nuevos tratamientos.

Los pinzones o sinsontes de Darwin son tal vez el ejemplo clásico más conocido de cómo el paso del tiempo va diferenciando las especies que comparten un ancestro común; a lo largo de millones de años, estos pájaros de las islas Galápagos desarrollaron distintas formas en sus picos y otras partes del cuerpo mientras se adaptaban a las condiciones de su entorno.

Durante el viaje que inspiraría su obra de 1859 El origen de las especies, el naturalista inglés recogió diversos especímenes de estas aves, y tanto este como otros muchos casos similares sirvieron a los científicos para entender cómo funciona la evolución. Estas diferencias que van surgiendo en rasgos físicos como la forma del pico son el resultado de mutaciones que aparecen en los genes y que se reflejan en sus productos, las proteínas.

Desde que en la segunda mitad del siglo XX se desarrollaron las técnicas para leer secuencias de ADN y proteínas, los científicos comenzaron a disponer de herramientas infinitamente más precisas para establecer el parentesco evolutivo entre especies —su filogenia— e incluso inferir el tiempo en que divergieron de su ancestro común: las distancias moleculares, o diferencias en las secuencias surgidas a lo largo del tiempo, se traducen en millones de años.

Manchas en el mantel de la evolución

Pero a la hora de analizar estas divergencias entre proteínas homólogas en distintas especies para dibujar su árbol filogenético, los investigadores se encuentran con un problema, la saturación. Cedric Notredame, director del grupo de bioinformática comparativa del CRG, lo explica a SINC con un ejemplo: tenemos un bonito mantel que utilizamos en las celebraciones navideñas y que con el tiempo se va manchando, de modo que podemos deducir cuántos años lo hemos usado por el número de manchas.

"Puedes imaginar que llega un momento en que hay tantas manchas que ya no sabes si has usado el mantel durante 20 o 100 años", dice Notredame. "Piensa en las manchas como mutaciones. Este sería el proceso de saturación en las secuencias".

Para esquivar dicho problema, los científicos buscan otra característica que varíe menos, y la encuentran en la estructura de las proteínas. Estas moléculas adoptan una forma 3D que depende de su secuencia y que acusa menos los cambios, incluso con mutaciones.

Notredame lo compara con la vajilla que utilizamos en Navidad: aunque con el tiempo aparecerán marcas y desconchones, los platos aguantan mejor el uso que el mantel. "Si pensamos en los desconchones como mutaciones, se saturarán más despacio. Los platos serían el equivalente a las estructuras".

Combinando secuencias y estructuras, Notredame y sus colaboradores dan un gran impulso al análisis filogenético, como detallan en su nuevo estudio, publicado en Nature Communications. "Es una idea simple y mucha gente sospechaba que funcionaría, pero nuestro estudio es el más amplio que lo muestra".

La revolución de las proteínas

El logro del equipo de Notredame habría sido imposible hace solo unos años. Hasta que llegó la inteligencia artificial. En 2020 el laboratorio de IA DeepMind de Google lanzó un sistema llamado AlphaFold que se anunció como la solución al problema planteado en 1972 por el bioquímico Christian Anfinsen en su discurso de aceptación del Nobel de Química.

Anfinsen defendía que la secuencia de una proteína bastaría para predecir su estructura 3D, pero el problema es tan inmensamente complejo que su resolución general llevaría más tiempo que la edad del universo, en una estimación del biólogo molecular Cyrus Levinthal.

Según Notredame, Alphafold y sus versiones sucesivas 2 y 3 "están cambiándolo todo". Pero, aunque el algoritmo de Google ha resuelto las estructuras de millones de proteínas, el bioinformático considera que "no ha solucionado el problema del plegamiento de las proteínas; todavía no sabemos predecir una estructura proteica a partir de su secuencia usando los primeros principios de la física".

Sin embargo, la IA permite a los científicos integrar todos los experimentos realizados a lo largo de los años, junto con los de la propia naturaleza, al mutar las secuencias sin cambiar la estructura de las proteínas ni dañar su función.

"Así que juntas toda esta información y tienes algo que te permite leer la estructura a partir de una combinación de datos estructurales y experimentales", apunta Notredame. El equipo del CRG emplea un lenguaje de computación biológica de elaboración propia llamado Nextflow que facilita el uso de AlphaFold y que actualmente utilizan más de 15.000 científicos.

Con todas estas herramientas, el estudio confirma que se obtienen los mismos resultados con estructuras experimentales que con las generadas por AlphaFold. "Esto abre grandes perspectivas", señala Notredame.

Estas perspectivas no solo se refieren a los estudios evolutivos, sino que también extienden sus utilidades a otros campos como la lucha contra las enfermedades. Según Notredame, "la filogenia hace posible clasificar especies invisibles como los microbios y los virus, lo que puede ayudar a rastrear las resistencias a antibióticos o la aparición de virus como el VIH o el de la covid-19".

Además, añade, nuestras propias proteínas mutan a versiones malignas implicadas en enfermedades como el cáncer, pero a menudo es difícil que los fármacos contra estas formas dañinas no afecten también a las células sanas. Estas nuevas técnicas ayudarán a diseñar fármacos más precisos. "Árboles filogenéticos mejores pueden mejorar muchos aspectos de nuestra vida", concluye el investigador.

Referencia:

Mansouri et al. : Nature Communications 2025 https://doi.org/10.1038/s41467-024-55264-0

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