Por qué las mujeres tienen más riesgo de padecer lupus, artritis o esclerosis múltiple

Cuando una persona sufre un trastorno autoinmunitario, son sus propias defensas las que atacan las células sanas por error. Los últimos datos de España, hechos públicos en 2019, señalan que la artrosis lumbar la padecen más de 4 millones de individuos, gota cerca de 880.000, artritis reumatoide casi 300.000, artritis psoriásica en torno a 215.000 y lupus eritematoso sistémico algo más de 75.000.

A pesar de su alta prevalencia y gran impacto, siguen siendo enfermedades bastante desconocidas. En España no existen datos de mujeres y hombres con estas patologías por separado, pero en Estados Unidos sí se ha visto que, de entre los 24 a 50 millones de afectados en el país, hasta 4 de cada 5 son mujeres.

Por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la esclerodermia están caracterizadas por una proporción desigual entre ellas y ellos. En el caso del lupus, llega a ser de 9 a 1; y en el del síndrome de Sjogren, de 19 a 1.

Basándose en estas diferencias tan marcadas, un equipo de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) ha liderado el rastreo de la característica principal que diferencia a los mamíferos biológicamente femeninos de los masculinos, lo que podría facilitar la predicción de este tipo de patologías antes de que se desarrollen. Los resultados se publican esta semana en la revista Cell.

"Cada día veo a muchos pacientes con lupus y esclerodermia, ya que estos trastornos autoinmunitarios se manifiestan en la piel", explica Howard Chang, catedrático de Dermatología y Genética y autor principal del estudio, "y la gran mayoría son mujeres".

La respuesta está en la segunda X

En los mamíferos, el sexo biológico viene determinado por la presencia de dos cromosomas X en cada célula femenina, mientras que las masculinas solo contienen uno emparejado con otro mucho más corto, el Y. Si bien se puede vivir sin el cromosoma Y, ninguna célula de mamífero puede sobrevivir sin al menos una copia del cromosoma X, que contiene cientos de genes activos que producen proteínas.

Aun así, tener dos cromosomas X conlleva el riesgo de que en cada célula femenina se fabrique el doble de estas proteínas, lo que sería letal. Para evitar esto, se da la llamada inactivación del cromosoma X, gracias a una molécula llamada Xist. De este modo, se crea la misma cantidad tanto en una célula femenina como en una masculina.

Y es ahí donde parece estar la clave de la gran diferencia entre hombres y mujeres en los trastornos autoinmunitarios. Como descubrieron los investigadores, esta inactivación por parte de Xist desencadena más susceptibilidad en ellas a este tipo de enfermedades, lo que a ellos no les pasa.

En cualquier caso, los resultados revelan que la inactivación del cromosoma X puede provocar enfermedades autoinmunes, pero también otros factores, por lo que a veces los hombres los desarrollan.

Según explica a SINC Tarek Salman, portavoz de la Sociedad Española de Reumatología y reumatólogo del Hospital del Mar de Barcelona, quien no participa en el estudio, "estos resultados tienen mucho sentido ya que desde hace tiempo sabíamos que trastornos como el lupus estaban muy ligadas al cromosoma X".

"Este hallazgo puede facilitar el descubrimiento de vías para desarrollar fármacos y terapia génica que curen la enfermedad, no solo mitiguen los síntomas. Pero esta noticia hay que tomarla con precaución porque las expresiones de los trastornos reumáticos son poligénicas, por eso modificar solo un gen no es tan importante", añade. "Eso sí, es un gran avance y un paso más para encontrar moléculas que mejoren la patología".

¿Y si los machos fabricaran Xist?

En 2015, el grupo de Chang identificó cerca de 100 proteínas que se unían a Xist, permitiendo a esta molécula anclarse a lo largo de regiones del cromosoma X que especifican genes. Con ello, los expertos observaron que muchas de dichas proteínas eran conocidas por estar asociadas a trastornos autoinmunitarios.

En el nuevo estudio, 'cosieron' el gen de Xist en los genomas de dos cepas diferentes de ratones macho de laboratorio. Una cepa era bastante susceptible a los síntomas que imitan el lupus, siendo las hembras más susceptibles que los machos. La otra es resistente.

El gen Xist insertado se había modificado de dos maneras. Podía activarse o desactivarse por medios químicos, bombeando Xist solo cuando los científicos lo deseaban. El gen Xist también se modificó ligeramente para que su producto de ARN ya no silenciara los genes del cromosoma del ratón macho en el que se había insertado.

La simple inserción de ese gen Xist modificado no tuvo ningún efecto perceptible en los ratones. Pero el Xist producido a partir del gen insertado, una vez activado ese gen, seguía formando complejos característicos con casi todas las proteínas que antes se había descubierto que colaboraban estrechamente con el Xist.

Es más, al inyectar un irritante conocido por inducir una enfermedad autoinmunitaria similar al lupus en la cepa de ratones susceptibles, los machos en los que se activó el gen Xist desarrollaron el trastorno a un ritmo similar al de las hembras, y considerablemente más que los machos no bioingenierizados.

Otros factores decisivos

La ausencia de autoinmunidad en algunos ratones hembra o macho activados por Xist en la cepa susceptible demostró que no solo es necesaria dicha activación, sino también algún tipo de estrés que dañe los tejidos (causado, en este caso, por la inyección del irritante) para que empiecen a generarse los trastornos.

Por su parte, en la cepa resistente la activación de Xist en ratones macho de bioingeniería no fue suficiente para inducir la autoinmunidad. Esto sugiere que, para que se desarrolle esta, no solo es necesaria la activación de Xist, sino también una base genética adecuada.

"Estas limitaciones son muy positivas, porque si no las hubiera todas las mujeres podrían ser más susceptibles de desarrollar inmunidad", concluye Chang.

Referencia: Chang et al. Cell 2024

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